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副主任医师 讲师
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医学科普

这类突变的肺癌可以成为真正的慢性疾病,“钻石突变”药物汇总

发表者:胡洋 427人已读

自从2004年吉非替尼上市,肺癌靶向治疗发展至今已经16年。在这十几年间,肺癌靶向药物发展迅速,为众多的肺癌病人获得生活质量提高和生存期的延长。相比较传统抗癌治疗,靶向治疗可以说具有里程碑式的意义。新濠天地公司网站_上海市肺科医院呼吸科胡洋

靶向治疗

所谓靶向治疗,就必须要有“靶”。靶向治疗的这个“靶”指的是一些明确的致癌位点。这些位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段。相应的靶向药物进入体内后会特异性的与对应的致癌位点相结合,使肿瘤细胞发生特异性死亡。靶向治疗针对的是细胞分子水平上,所以又被称为“生物导弹”。

什么是“钻石突变”?

肺癌靶向治疗中针对靶点EGFR的药物最多,共有三代6种药物。而亚裔人群EGFR突变率较高,不吸烟女性肺腺癌突变率能达到50-60%,所以,我国肺腺癌病人有较大的概率能从靶向EGFR的药物中获益。

在众多的肺癌靶点中,有一个基因突变被称为“钻石突变”,这个基因就是ALK基因。ALK是一种间变性淋巴瘤激酶,EML4全称是棘皮动物微管相关蛋白样4。EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象,这种基因重排,可以促使肺癌发生和进展。

在所有的非小细胞肺癌中,大约有3-5%的患者存在ALK基因重排阳性,看似比例很低。事实上,在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率可达25%-30%,约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者会出现 EML4-ALK 突变。病理类型为含印戒细胞的粘液型或腺泡癌中,ALK融合发生率更高,达到46.2%。EML4-ALK突变有很强的排他性,即当它突变时,其他驱动基因往往不会发生变异。更值得一提的是,针对ALK的靶向药副作用不大,而且有效率都很高,某种程度上来说能够把肺癌变成慢性病,故ALK基因重排被称为“钻石突变”。

 

今天详细讲一下针对ALK基因重排的靶向药物。

1.一代克唑替尼(crizotinib)

在许多欠发达国家,克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。中国CSCO指南把阿来替尼和克唑替尼均作为I级推荐。PROFILE1014研究证实一线克唑替尼治疗的疗效明显优于标准含铂化疗,中位PFS分别为10.9个月和7.0个月,ORR显著提高,分别为74%和45%。针对亚裔人群的研究PROFILE1029研究也达到了主要研究终点。

2.二代色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)

克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展,最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变,可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。

色瑞替尼

III期临床研究ASCEND-4证实了色瑞替尼在未经治疗的ALK+NSCLC患者中的疗效。研究显示,色瑞替尼组中PFS 16.6个月,化疗组8.1个月。色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。通过亚组分析发现:色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好,PFS高达26.3个月,对于脑转移的患者的效果也不错,颅内有效率高达46.3% VS21.2%(化疗),PFS是10.7个月 VS 6.7个月(化疗)。

阿来替尼

阿来替尼于2014年在日本率先上市。在全球多中心随机对照III期ALEX临床研究中,对于初诊的ALK基因融合患者,与克唑替尼相比,使用阿来替尼的有效率达到92%,显著延长患者无病生存时间高达34.8个月,阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者,颅内应答率达到61%。针对亚洲人群的ALESIA研究显示,阿来替尼降低进展风险78%,降低脑转移发生风险86%,颅内客观缓解率达94.1%,显著优于克唑替尼。2017年FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药。由于阿来替尼出色的表现,为2020年、2021年NCCN指南和CSCO指南中的一线首选1类推荐药物。

 

布加替尼

布加替尼,研发代号:AP26113,有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼于2017年FDA批准上市。来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究结果显示,与克唑替尼相比,布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。布加替尼针对克唑替尼耐药的肺癌患者,有效率55%,控制率86%。布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月,是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上,有效率达到了78%,

布加替尼有个显著特点是同时具备针对EGFR和ALK两个靶点。通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用,能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗,患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面,所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。

 

3.三代Lorlatinib(劳拉替尼)

三代ALK抑制剂劳拉替尼于2018年上市,针对不同类型的ALK+患者,一线使用有效率最高达90%,颅内有效率为75%;更重要的是,对于克唑替尼耐药的患者来说,继续使用劳拉替尼,有效率为69%。对于上述ALK抑制剂都耐药的患者,Lorlatinib也有很好的效果,有效率高达39%。劳拉替尼将是最后的保底药物,对其他ALK抑制剂耐药仍有效。2020年NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗药物推荐。


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发表于:2021-06-09 22:29

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