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医学科普

肺癌靶向治疗药物无效时,如何选择新的靶向药物呢?

发表者:陈振光 人已读

最近几年靶向治疗在肺癌领域得到了突出的成绩,很多患者选择了靶向治疗,一批EGFR靶向药为更多的NSCLC患者带来了治疗希望,但是随之而来的如何克服耐药性问题也越来越重要。那么肺癌靶向治疗药物无效时,又如何选择新的靶向药物呢?

例如有一例肺腺癌患者,接受了EGFR检测,出现敏感突变,医生指导下开始使用特罗凯(厄洛替尼)五个月后发现新的转移病灶,疾病出现进展。这时候再次进行全面基因检测,检测到MET基因扩增、EGFR基因激活突变(p.L858R)及KRAS第12号密码子激活突变,并根据这些结果判断EGFR-TKI出现耐药,提示可能会对克唑替尼联合厄洛替尼敏感,给患者用药后病情恢复稳定。

目前关于二代EGFR-TKI耐药的机制较多,这则病例主要是旁路激活及下游通路激活。受检者MET扩增属于旁路激活;KRAS位于EGFR通路下游,它的激活突变会导致EGFR的下游通路激活,我们来看一下上述病例中涉及到的EGFR-TKI耐药机制。

MET扩增

MET(HGFR、c-MET)为原癌基因,与EGFR类似,都具有受体酪氨酸激酶活性,过度激活会引起其下游信号途径的级联反应,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡,引起血管生成和肿瘤转移。MET扩增突变会导致患者对厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和埃克替尼耐药。高水平MET扩增非小细胞肺癌腺癌患者对克唑替尼的反应敏感。举个例子,我们把人体代谢机制比作社会秩序,激活的EGFR想象成一名地方腐败的贪官,肿瘤的增殖就是腐败势力的传播,被阻断的EGFR通路不能满足腐败的需要,于是腐败的手就伸向了另一条道路。MET就像另外一条道路,它的扩增有一定自发的可能性,也有可能是被EGFR传染。

RAS通路激活

RAS家族成员有KRAS、NRAS、HRAS等多个成员,大约三分之一恶性肿瘤中发现了RAS基因突变。其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发,对恶性肿瘤影响最大。KRAS与EGFR和MET不同,它的位置更像是第一层级的直属下级,即使上层EGFR被抑制了,下层KRAS的活化也会继续激活肿瘤的增值,就像腐败不仅要注意第一层级,下层也同样可能绕开第一层级出现腐败,这就更要引起我们的注意。

所以说,肿瘤的全面检测就像反腐措施,不只是抓最明显的贪腐,还要全面的将隐形贪腐捕获,才能控制住肿瘤突变和扩增。

本文是陈振光版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2017-05-17